2026年1月15日，由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心仲振宇團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity的論文。該研究發(fā)現(xiàn)，肥胖（obesity）會(huì)重塑巨噬細(xì)胞的核苷酸代謝，NLRP3 炎癥小體對(duì)相同刺激表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的反應(yīng)性，從而使炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)“高敏化"狀態(tài)，導(dǎo)致 NLRP3 炎癥小體的過(guò)度激活和炎癥失控?！案呙艋?的原因是肥胖者的巨噬細(xì)胞中的線粒體 DNA（mtDNA） 數(shù)量明顯增加。更重要的是，新合成的 mtDNA 更容易被氧化，成為 氧化的線粒體 DNA（ox-mtDNA） 的主要來(lái)源。當(dāng)用藥物清除 mtDNA，或者抑制 ox-mtDNA 與 NLRP3 的結(jié)合時(shí)，肥胖相關(guān)的炎癥過(guò)度激活現(xiàn)象就被逆轉(zhuǎn)了。在健康的巨噬細(xì)胞中，mtDNA 合成依賴(lài)于 CMPK2 介導(dǎo)的核苷酸補(bǔ)救途徑。這是一個(gè)相對(duì)緩慢且受控的過(guò)程。然而，肥胖改變了這一規(guī)則。當(dāng)負(fù)責(zé)脫氧核苷酸（dNTP） 水解的酶SAMHD1 功能受損后，細(xì)胞質(zhì)中積累的 dNTP 可以通過(guò)線粒體核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PNC1/2）進(jìn)入線粒體。這繞過(guò)了正常的 CMPK2 依賴(lài)途徑，為 mtDNA 合成提供了大量原料。這些多余的 dNTP 涌入線粒體，驅(qū)動(dòng)不受控制的 mtDNA 合成，進(jìn)而產(chǎn)生過(guò)量的 ox-mtDNA，最終導(dǎo)致 NLRP3 炎癥小體的過(guò)度激活。

肥胖與多種慢性疾病密切相關(guān)，包括 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病甚至癌癥。肥胖的一個(gè)顯著特征是持續(xù)的低度炎癥。這種溫水煮青蛙的炎癥模式不斷破壞正常的生理功能，加速疾病進(jìn)展。這種"無(wú)菌"炎癥是在沒(méi)有細(xì)菌或病毒感染的情況下發(fā)生的，主要由一種名為NLRP3的炎癥小體（inflammasome ）驅(qū)動(dòng)。NLRP3 炎癥小體，其主要存在于巨噬細(xì)胞中，是細(xì)胞內(nèi)部的危險(xiǎn)信號(hào)的警報(bào)器。炎癥小體由胞漿內(nèi)模式識(shí)別受體(PRRs)參與組裝的多蛋白復(fù)合物,是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分。炎癥小體能夠識(shí)別病原相關(guān)分子模式(PAMPs)或者宿主來(lái)源的危險(xiǎn)信號(hào)分子(DAMPs),招募和激活促炎癥蛋白酶Caspase-1。已發(fā)現(xiàn)的炎性小體主要有5種，即NLRP1炎性小體、NLRP3炎性小體、NLRC4炎性小體、IPAF炎性小體和AIM2炎性小體。

NLRP3炎性小體作為固有免疫的重要組分在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過(guò)程中具有重要作用。由于能被多種類(lèi)型的病原體或危險(xiǎn)信號(hào)所激活,NLRP3炎癥小體在多種疾病過(guò)程中都發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括最初被確認(rèn)的家族性周期性自身炎癥反應(yīng)，到2型糖尿病、阿爾茲海默癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥等。因此，作為炎癥反應(yīng)的核心，NLRP3炎癥小體可能為各種炎癥性疾病的治療提供新的靶點(diǎn) 。

為了研究肥胖是否以及如何影響NLRP3的活性這個(gè)問(wèn)題，研究人員比較了從瘦削和肥胖的人類(lèi)志愿者以及喂食正常飲食和高脂肪飲食的小鼠體內(nèi)分離出的巨噬細(xì)胞。在來(lái)自肥胖患者的巨噬細(xì)胞和喂食高脂肪飲食的小鼠巨噬細(xì)胞中，NLRP3都表現(xiàn)出過(guò)度活化。具體而言，肥胖個(gè)體來(lái)源的單核細(xì)胞衍生巨噬細(xì)胞（MDMs）產(chǎn)生更高水平的成熟IL-1β，caspase-1激活增加，細(xì)胞焦亡標(biāo)志物升高。高脂飲食小鼠的骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs）和原代腹腔巨噬細(xì)胞（PMs）也表現(xiàn)出類(lèi)似的NLRP3炎性小體超激活表型，并且這種超激活表型與肥胖個(gè)體和小鼠巨噬細(xì)胞中mtDNA豐度的增加相關(guān)。

肥胖可觸發(fā)人和小鼠巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的過(guò)度激活

研究人員進(jìn)一步通過(guò)使用溴化乙錠（EtBr）消除mtDNA或通過(guò)遺傳學(xué)方法敲除TFAM（線粒體轉(zhuǎn)錄因子A，mtDNA復(fù)制和維持的關(guān)鍵蛋白），可以抑制肥胖個(gè)體MDMs中增加的mtDNA豐度、氧化mtDNA產(chǎn)生以及NLRP3炎性小體的超激活。此外，預(yù)處理的8-羥基-2'-脫氧鳥(niǎo)苷（8-OH-dG，一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制氧化mtDNA與NLRP3結(jié)合的化合物）也能減輕NLRP3炎性小體的超激活。這些結(jié)果表明，肥胖誘導(dǎo)的mtDNA增加和氧化mtDNA的產(chǎn)生是NLRP3炎性小體超激活的關(guān)鍵因素。那么肥胖又如何導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中mtDNA水平升高？研究在這里首先分析了DNA聚合酶 γ（POLγ，負(fù)責(zé)mtDNA復(fù)制）、mtDNA合成必需因子（線粒體單鏈DNA結(jié)合蛋白（mtSSB）、twinkel和CMPK2的表達(dá)）以及使用 CRISPR /Cas9技術(shù)在肥胖型MDMs中敲除CMPK2，發(fā)現(xiàn)這些基因與此并無(wú)明顯相關(guān)性。接著，他們進(jìn)一步探究了肥胖是否會(huì)導(dǎo)致核苷酸分解代謝的失調(diào)。研究觀察到，與瘦對(duì)照組相比，肥胖個(gè)體單核細(xì)胞中的磷酸化SAMHD1（p-SAMHD1）水平升高，而SAMHD1四聚體形成減少。在肥胖個(gè)體來(lái)源的PBMC-MDMs和高脂飲食小鼠的脂肪組織相關(guān)巨噬細(xì)胞（ATMs）中也觀察到類(lèi)似的SAMHD1四聚體形成缺陷和p-SAMHD1升高。這表明肥胖損害了人單核細(xì)胞中SAMHD1的功能。

研究聚焦于 dNTP 水解酶 SAMHD1。SAMHD1 是一類(lèi)高度保守的核苷酸代謝調(diào)控因子，通過(guò)形成活性四聚體降解細(xì)胞內(nèi)多余的脫氧核苷酸（dNTP），從而維持核苷酸池穩(wěn)態(tài)。其 dNTPase 活性受到特定位點(diǎn)磷酸化狀態(tài)的精細(xì)調(diào)控：去磷酸化促進(jìn)四聚體裝配并增強(qiáng)酶活性，而磷酸化則顯著抑制其功能。在健康巨噬細(xì)胞中，炎癥預(yù)激信號(hào)（如 LPS）會(huì)誘導(dǎo)  SAMHD1 表達(dá)上調(diào)并發(fā)生去磷酸化，該過(guò)程依賴(lài)  p21–PP2A 信號(hào)軸，被認(rèn)為是在炎癥程序正式啟動(dòng)前限制代謝波動(dòng)、防止免疫反應(yīng)失控的重要緩沖機(jī)制。然而，在肥胖狀態(tài)下，這一代謝制動(dòng)回路被系統(tǒng)性破壞。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在人來(lái)源還是小鼠來(lái)源的肥胖相關(guān)巨噬細(xì)胞中，SAMHD1 的總體表達(dá)水平并未明顯下降，但其磷酸化水平顯著升高，四聚體裝配減少，dNTPase 功能受到抑制。這表明，肥胖并非通過(guò)下調(diào)  SAMHD1 的表達(dá)，而是通過(guò)改變其翻譯后修飾狀態(tài)，使其代謝剎車(chē)功能發(fā)生失效。為了驗(yàn)證 SAMHD1 的功能，研究團(tuán)隊(duì)敲除了小鼠和斑馬魚(yú)中的 SAMHD1 基因。結(jié)果顯示，缺乏 SAMHD1 的動(dòng)物表現(xiàn)出 NLRP3 炎癥小體的過(guò)度激活，即使在沒(méi)有肥胖的狀態(tài)下也出現(xiàn)了類(lèi)似的炎癥反應(yīng)。

在功能上，SAMHD1功能受損導(dǎo)致胞質(zhì) dNTP異常積累。與健康對(duì)照相比，重度肥胖患者來(lái)源的單核/巨噬細(xì)胞在 ATP 或 nigericin 等 NLRP3 激活刺激下，表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的 IL-1β 釋放、caspase-1 活化及焦亡反應(yīng)；而  TNF 等非炎癥小體相關(guān)炎癥因子的變化并不顯著，提示肥胖并未引起廣譜性炎癥增強(qiáng)，而是選擇性降低了 NLRP3 炎癥小體的激活閾值。這一現(xiàn)象在高脂飲食小鼠模型中得到了高度一致的驗(yàn)證。因此，肥胖者體內(nèi)發(fā)生了核苷酸代謝重編程，在SAMHD1功能受損后，細(xì)胞質(zhì)中積累的 dNTP 可以通過(guò)線粒體核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PNC1/2）進(jìn)入線粒體。這繞過(guò)了正常的 CMPK2 依賴(lài)途徑，為 mtDNA 合成提供了大量原料。這些多余的 dNTP 涌入線粒體，驅(qū)動(dòng)不受控制的 mtDNA 合成，進(jìn)而產(chǎn)生過(guò)量的 ox-mtDNA，最終導(dǎo)致 NLRP3 炎癥小體的過(guò)度激活。

介紹：

肥胖已經(jīng)成為主要的公共衛(wèi)生危機(jī)，尤其在發(fā)達(dá)國(guó)家，由于其與2型糖尿病、代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等慢性病的密切關(guān)聯(lián)。肥胖的一個(gè)標(biāo)志是持續(xù)的、低度的炎癥，這會(huì)加劇疾病的進(jìn)展。然而，將肥胖與免疫功能失調(diào)聯(lián)系起來(lái)的精確分子機(jī)制仍不清楚。

原理：

The Nod-like receptor pyrin domain–containing 3（NLRP3）炎癥小體主要作用于巨噬細(xì)胞，在肥胖相關(guān)疾病中調(diào)控?zé)o菌炎癥中發(fā)揮核心作用。在無(wú)菌組織損傷或壓力下，NLRP3被損傷相關(guān)分子模式激活，觸發(fā)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白介素（IL）–1β，破壞胰島素信號(hào)，促進(jìn)脂肪和肝臟炎癥，加速代謝疾病進(jìn)展。雖然已知氧化線粒體DNA（ox-mtDNA）可以激活NLRP3炎癥小體，但肥胖是否以及如何影響巨噬細(xì)胞線粒體DNA和NLRP3炎癥小體敏感性，仍不十分明了。

結(jié)果：

與瘦削個(gè)體和小鼠分離的細(xì)胞相比，從肥胖個(gè)體和高脂飲食小鼠分離出的巨噬細(xì)胞存在NLRP3炎癥小體過(guò)度活化和IL-1β過(guò)高產(chǎn)生。這種過(guò)度活躍的表型與肥胖個(gè)體和小鼠巨噬細(xì)胞中mtDNA豐度的增加相關(guān)。肥胖誘導(dǎo)的線粒體DNA提升獨(dú)立于依賴(lài)胞菌體單磷酸激酶2（CMPK2）的線粒體脫氧核苷三磷酸（dNTP）救治途徑。相反，肥胖損害了SAM和含HD結(jié)構(gòu)域蛋白1（SAMHD1）的功能，這是一種高度保守的dNTP水解酶，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)dNTP積累異常。這些過(guò)量的dNTP可通過(guò)核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，促進(jìn)線粒體DNA失控合成、過(guò)度氧化線粒體DNA產(chǎn)生及隨后NLRP3的過(guò)度活化。一致地，SAMHD1的基因消融導(dǎo)致斑馬魚(yú)和小鼠的NLRP3過(guò)度激活，并使小鼠易患肥胖驅(qū)動(dòng)的代謝疾病。阻斷dNTP轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中，消除了肥胖個(gè)體和SAMHD1缺失小鼠巨噬細(xì)胞中NLRP3的過(guò)度激活。

結(jié)論：

我們得出結(jié)論，肥胖會(huì)重塑巨噬細(xì)胞的核苷酸代謝，從而使NLRP3炎癥小體過(guò)度激活并導(dǎo)致失控的炎癥，從而加速疾病進(jìn)展。此外，我們還確定了SAMHD1作為巨噬細(xì)胞內(nèi)在的抑制因子，可以限制NLRP3炎癥小體的激活，這一作用從魚(yú)類(lèi)到人類(lèi)均可觀察到，并闡明了其作用機(jī)制。由于阻斷dNTP的線粒體運(yùn)輸能夠緩解從肥胖個(gè)體和SAMHD1缺陷小鼠分離的巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的過(guò)度激活，我們的研究結(jié)果表明，靶向線粒體dNTP運(yùn)輸可能提供一種治療策略，以減輕肥胖引起的炎癥及其相關(guān)疾病。

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原始文獻(xiàn)：

Danhui Liu et al. ,Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity. Science391,eadq9006(2026). DOI:10.1126/science.adq9006