超細顆粒長期吸入是全球八分之一死亡病例的誘因之一。吸入顆粒物的健康危害由粒徑、極性等理化特征決定。疏水性納米級超細炭黑顆粒（nano-sized carbon black ，nCB，粒徑 15～75 納米）除來源于自然環(huán)境（山林火災、露天有機廢棄物焚燒）與工業(yè)生產(chǎn)外，煙草燃燒也會生成 ，其可在肺泡巨噬細胞內(nèi)蓄積并造成 DNA 雙鏈斷裂。動物實驗證實，小鼠暴露于 nCB 后可依賴輔助性 T 細胞 17（TH17）分化與炎癥小體活化通路誘發(fā)肺氣腫。盡管超細顆粒暴露與人群死亡率升高密切相關，但這類微粒能否、通過何種機制參與肺癌發(fā)生與轉移，目前尚不明確。

長期吸入超細顆粒會誘導炎性細胞募集，促使肺組織與外周循環(huán)中白介素 - 1β（IL-1β）、白介素 - 6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）等促炎因子水平升高 。吸煙人群與 nCB 暴露人群肺部高表達 IL-6、IL-1β 及 IL-17A，是肺氣腫發(fā)病的關鍵驅動因素 (6,9)。本團隊前期研究證實，nCB 誘導肺部吞噬細胞炎癥小體活化是肺氣腫進展的必要條件，但 nCB 如何改變巨噬細胞生理功能仍缺乏闡釋。此外，活性氧（ROS）可通過干擾巨噬細胞與肺泡上皮細胞功能，在超細顆粒誘導的肺部損傷模型中介導炎癥反應。臨床雖可采用抗炎、抗氧化手段干預肺損傷，但難消除炎癥，原因在于顆粒物停止暴露后仍會長期滯留于肺組織內(nèi)。

線粒體是機體能量代謝與信號調控中樞，對氧化應激高度敏感。線粒體活性氧（mtROS）能夠啟動炎癥小體組裝、激活下游半胱天冬酶，進一步損傷線粒體并放大炎癥應答；與之相反，抑炎因子白介素 - 10（IL-10）可誘導自噬清除受損線粒體、恢復氧化磷酸化（OXPHOS）水平，進而消退炎癥。

代謝產(chǎn)物是重塑免疫細胞功能的關鍵微環(huán)境信號。例如腫瘤源性致癌代謝物乳酸可酸化腫瘤微環(huán)境，利于調節(jié)性 T 細胞（Treg）增殖富集，助力腫瘤實現(xiàn)免疫逃逸。相較于對照組，乳酸脫氫酶 A（Ldha）敲除荷瘤小鼠體內(nèi)髓系來源抑制細胞數(shù)量減少、細胞毒性自然殺傷（NK）細胞數(shù)量顯著上升 。乳酸還可為非小細胞肺癌（NSCLC）三羧酸循環(huán)供能，腫瘤微環(huán)境中乳酸蓄積會促進腫瘤侵襲、降低抗腫瘤藥物療效。

本研究探究了重度吸煙者肺內(nèi)富集、且廣泛存在于有機質燃燒產(chǎn)物中的污染物 nCB 促發(fā)肺癌的作用及機制。結果表明：不受肺癌亞型限制，nCB 可上調肺抗原提呈細胞（APC）與巨噬細胞糖酵解通路表達；同時證實雷帕霉素靶蛋白復合物 1（mTORC1）- 缺氧誘導因子 1α（HIF1α）是 nCB 調控巨噬細胞乳酸生成的核心通路，乳酸進一步誘導肺部致耐受型免疫細胞富集、縮短腫瘤潛伏期并促進腫瘤轉移。綜上，該研究闡明了肺內(nèi) nCB 蓄積誘發(fā)非小細胞肺癌的分子機制，凸顯該污染物帶來的公共衛(wèi)生風險。

氯膦酸鹽脂質體Clodronateliposomes清除肺泡巨噬細胞加劇nCB誘導的炎癥反應與腫瘤進展

圖7.為探究 CD11c?Siglec F?肺泡巨噬細胞在非小細胞肺癌（NSCLC）中的作用，本研究采用氯膦酸鹽脂質體細胞清除方案開展實驗（圖7E）。結果顯示 CD11c?Siglec F?肺泡巨噬細胞數(shù)量顯著下降，證實脂質體清除模型構建有效（圖 7F）。經(jīng)氯膦酸鹽處理、同時暴露 nCB 的 Pts4d/d 小鼠體內(nèi)乳酸含量、間質巨噬細胞與 Ly6c?單核細胞水平均顯著升高（圖 7G）；肺組織中 PD-1?LAG3?的 CD4、CD8 陽性 T 細胞及 FOXP3?調節(jié)性 T 細胞（Treg）數(shù)量同步增多（圖 7H）。上述表型伴隨白介素 - 1β（IL-1β）上調、白介素 - 10（IL-10）下調，而 IL-6 表達無明顯變化（圖 7I）。氯膦酸鹽處理組小鼠肺部成瘤率達 62.5%（8 只中 5 只成瘤），遠高于對照組（7 只無一成瘤，0%）（圖 7J）。綜上結果表明：在 nCB 暴露的 Pts4d/d 小鼠肺內(nèi)，肺泡巨噬細胞能夠抑制炎癥反應與腫瘤進展。

論文信息：

論文題目：Chronic exposure to carbon black ultrafine particles reprograms macrophage metabolism and accelerates lung cancer

期刊名稱：Science Advances

時間期卷：Vol 8, Issue46(2022)

在線時間：2022年11月16日

DOI: 10.1126/sciadv.abq0615

產(chǎn)品信息：

貨號：CP-005-005

規(guī)格：5ml+5ml

品牌：Liposoma

產(chǎn)地：荷蘭

名稱：Clodronate Liposomes&Control Liposomes

辦事處：靶點科技

Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質體鼻腔滴鼻清除肺泡巨噬細胞。荷蘭Liposoma巨噬細胞清除劑ClodronateLiposomes見刊于Science Advances：長期暴露于超細炭黑顆?？芍鼐幊叹奘杉毎x并加速肺癌進展。

Liposoma巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質體清除巨噬細胞的材料和方法：

Macrophage depletion

Pts4d/d mice age at 3 months were exposed to five doses of nCB (0.5 mg/50 μl) in 1.5 weeks. Mice were given 50 μl of clodronate liposome or control liposome (Liposoma) intranasally for 3 weeks (three times/week) after the third dose of nCB. Mice were euthanized for analysis 2 days after the final clodronate treatment.

3 月齡 Pts4d/d 小鼠在 1.5 周內(nèi)分 5 次給予超細炭黑顆粒（nCB，單次給藥 0.5 毫克 / 50 微升）氣道暴露。在第 3 次 nCB 給藥結束后，連續(xù) 3 周經(jīng)鼻腔滴注氯膦酸脂質體或對照空脂質體（品牌：Liposoma），每周給藥 3 次。末次脂質體處理 2 天后處死小鼠并開展各項檢測。

巨噬細胞清除材料和方法文獻截圖：氯膦酸鹽脂質體Clodronateliposomes清除肺泡巨噬細胞加劇nCB誘導的炎癥反應與腫瘤進展